La caquexia, un síndrome multifactorial caracterizado por la pérdida de masa muscular con o sin pérdida de tejido adiposo que no puede ser revertido con soporte nutricional convencional, es frecuente en pacientes con enfermedades crónicas como cáncer, en quienes empeora notablemente su estado de salud. El objetivo de esta revisión fue estudiar el impacto que tienen los suplementos nutricionales en la morbimortalidad de los pacientes con caquexia secundaria a cáncer. Se realizó una búsqueda de literatura en las bases de datos Embase y Medline (Pubmed), sobre los suplementos y desenlaces clínicos en pacientes con caquexia secundaria a cáncer. Se excluyeron revisiones de literatura no sistemáticas, y aquellos que se centraran en otros desenlaces. Se seleccionaron 42 artículos, y se revisó su versión en texto completo. Se encontró que los ácidos grasos poliinsaturados aumentan el peso corporal; los antioxidantes podrían reducir la progresión del cáncer; selenio, zinc, hierro y cobre mejorarían el sistema inmunológico; y las proteínas y suplementos calóricos podrían reducir la lipólisis y proteólisis. Dentro de las limitaciones del estudio se encuentra la referencia a múltiples tipos de cáncer, con diferencias significativas en el tratamiento y el pronóstico de los pacientes. Se concluye que el soporte con suplementos nutricionales que contengan ácidos grasos poliinsaturados (EPA y DHA), micronutrientes (Fe, Cu, Zn, Se, vitamina E y C) y aminoácidos (l-arginina, l-glutamina, y b hidrometilbutirato), puede mejorar la morbimortalidad y por lo tanto la calidad de vida en pacientes con caquexia secundaria a cáncer.
Palabras clave: Cáncer, suplementos nutricionales, caquexia.
Cachexia, a multifactorial syndrome characterized by the loss of skeletal muscle mass with or without loss of fat mass that cannot be reversed by conventional nutrition support, is frequently present in patients with chronic diseases such as cancer, in whom the health status deteriorates markedly. The objective of this review was to study the impact of nutritional supplements on morbidity and mortality of patients with cachexia secondary to cancer. A literature search was conducted (Embase and Medline-Pubmed) looking for references that described associations between supplements and morbidity or mortality in patients with cachexia secondary to cancer. Non-systematic literature reviews, or studies with other non-clinical outcomes were excluded. A total of 42 articles were selected, and their full text version reviewed. We found that polyunsaturated fatty acids increase body weight; antioxidants reduce cancer progression; selenium, zinc, iron and copper improve the immune system and proteins and caloric supplements prevent lipolysis and proteolysis. Within the limitations of the study is the reference to multiple types of cancer, which in themselves present significant differences in treatment and prognosis of patients. As a conclusion, nutritional support with nutritional supplements containing polyunsaturated fatty acids (EPA-DHA), micronutrients (Zn, Se, Cu, Fe, vitamins C and E) and amino acids (l-arginine, l-glutamine and b hidroxymethylbutyrate), can improve morbimortality and therefore quality of life in patients with cachexia secondary to cancer.
Key words: Cancer, nutritional supplements, cachexia.
Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Javeriana. Bogotá, Colombia.
La caquexia es un síndrome multifactorial asociado a una enfermedad subyacente, caracterizado por la pérdida de masa muscular con o sin pérdida de masa grasa que no puede ser revertido con soporte nutricional convencional. Involucra un balance energético y proteico negativo producto de la combinación de disminución en la ingesta de alimentos y metabolismo anormal. En pacientes con cáncer como enfermedad de base se encuentra una afección del desempeño habitual y calidad de vida, e incluso una mayor tasa de mortalidad cuando se asocia a anorexia y pérdida involuntaria de peso de hasta un 30% (1,2).
Este proceso metabólico se asocia a carencia de componentes nutricionales, déficit anabólico para la formación de tejidos, resistencia a la insulina y aceleración catabólica secundaria a citoquinas inflamatorias como IL-1 e IL-6 y a factores tumorales como TNF alfa (1,3-5).
El estado caquéctico requiere de una terapia nutricional adecuada, por lo tanto se ha evaluado el uso de suplementos nutricionales para este fin. Entre los nutrientes estudiados se encuentran los ácidos grasos poliinsaturados como ácido eicosapentaenóico (EPA) y ácido docosahexaenóico (DHA) que ayudan a disminuir dichos componentes inflamatorios (6,7); el zinc (Zn), selenio (Se), cobre (Cu) y hierro (Fe) que actúan como cofactores para mejorar el metabolismo y a su vez el sistema inmune del huésped; los antioxidantes como las vitaminas C y E que disminuyen la concentración de los componentes tumorales, y los suplementos proteicos que revierten la marcada proteólisis que sufren los pacientes con caquexia (8,9).
El tratamiento que ha demostrado mejores resultados es el uso de suplementos proteicos haciendo énfasis en los aminoácidos esenciales como glutamina, la administración de lípidos y el uso de micronutrientes antioxidantes como Se, Cu, Fe, Zn y vitaminas C y E (10).
La caquexia se presenta con alta frecuencia en los pacientes con cáncer, con una prevalencia de aproximadamente 20 a 40% al momento de diagnóstico, y que aumenta con la progresión de la enfermedad hasta afectar a un 80% de los pacientes (9). El presente estudio busca revisar la evidencia en la literatura sobre el papel de los suplementos nutricionales mencionados para disminuir o revertir el deterioro nutricional.
Se hizo una búsqueda en la literatura de estudios clínicos que relacionaran los ácidos grasos Omega-3 (EPA y DHA), Se, Zn, Fe, Cu, suplementos energéticos y antioxidantes, con estado nutricional y caquéctico, pérdida de peso y morbimortalidad de los pacientes con caquexia secundaria a cáncer. Para ello, se emplearon las bases de datos Pubmed y Embase.
Los términos empleados en la búsqueda de Pubmed fueron: (“cachexia” OR “dietary supplements”) AND (“neoplasms/therapy”). En Embase, las búsquedas se hicieron con los siguientes términos: dietary supplements’/exp OR ‘dietary supplements’ AND ‘cancer’ AND ‘cachexia’ AND (‘article’/it OR ‘article in press’/it OR ‘review’/it).
Los artículos encontrados, fueron transferidos al programa de manejo de referencias Mendeley. Se excluyeron las revisiones de literatura no sistemáticas, y aquellos cuyo contenido no evaluara la relación entre suplementos nutricionales y caquexia.
Se seleccionaron ensayos clínicos, revisiones sistemáticas de la literatura, metanálisis, estudios de cohortes, estudios de casos y controles y estudios transversales. Se obtuvo la versión de texto completo de los artículos seleccionados, y se recogió la información sobre la intervención/exposición, el desenlace medido, la forma en que se midió el desenlace y el resultado principal de cada estudio.
Del total de 725 referencias filtradas, se encontraron 10 duplicadas, 3 fueron excluidas por no encontrarse en texto completo y 670 por su contenido, finalmente se seleccionó un total de 42 artículos y se adquirió la versión en texto completo de los mismos. Los artículos encontrados exponen cómo los suplementos nutricionales influyen en la mejoría de la morbimortalidad y estado general y nutricional de los pacientes con caquexia secundaria a cáncer
Dentro de los ensayos clínicos aleatorizados revisados se encontraron beneficios del suplemento con Zn y Se en pacientes con cáncer, mejorando el estado general y desacelerando en cierto modo la evolución de la enfermedad. El estudio de Federico et al (11) realizado en Italia suministró 200 mcg/día de Zn y 21 mg/día de Se, por un periodo de 50 días a un grupo 60 pacientes con diagnóstico de cáncer de tracto digestivo y reportó una mejoría en el estado general de la totalidad de pacientes, con aumento del apetito y disminución de la astenia, mientras en los no tratados la caquexia aumentó en un 80%.
En cuanto al efecto de este suplemento en la morbilidad asociada al tratamiento de cáncer, el estudio de Sieja et al (12) en Polonia, evaluó 31 pacientes con cáncer de ovario en suministro de Se en dosis de 200 mcg/día con disminución de la caída del cabello, astenia y dolor abdominal, aumento del apetito y del recuento leucocitario. De la misma manera el estudio de Muecke et al (13) en Alemania, con 81 pacientes con cáncer de cuello uterino suplementados con Se (300-500 mcg/día) encontró una posible mejoría de los efectos adversos de la radioterapia, con presencia de diarrea secundaria en el 20,5% de los pacientes tratados, comparado con un 44,5% en los pacientes de control, lo que concuerda con lo reportado por el estudio de Lin (14), en un estudio realizado en China con 100 pacientes con cáncer de cabeza y cuello con disminución considerable de la mucositis tras el suministro de Zinc (100 mg/día).
El uso de los antioxidantes también tiene un papel relevante, el estudio de Hanson (15) realizado en Suecia, reportó la ayuda de éstos en la inmunomodulación con aumento de linfocitos Natural Killer (NK) e interferón gama en 13 pacientes suplementados con 750 mg/día de Vitamina E. Por otro lado, los estudios de Joniau et al (16) y Grainger et al (17) con 100 y 41 pacientes respectivamente, incluyen el suplemento con vitamina E (25-30 mg/día) en pacientes con cáncer prostático, obteniendo disminución del antígeno prostático (PSA) hasta en un 35% (16-18)
Con respecto al suplemento con ácidos grasos (EPA/DHA) se ha descrito mejoría en el gasto energético basal de pacientes con cáncer, con regulación de la respuesta metabólica; adicionalmente se planteó que puede haber cierta influencia de los mismos en los factores de crecimiento tumoral, contribuyendo al pronóstico de la entidad (18-20). Barber (21), Read (22), Bauer (23), Weed (24), y Mantovanni (25) en sus estudios de 23, 200, 32, 20 y 332 pacientes respectivamente, determinaron que estos suplementos mejoran el estado nutricional de los pacientes con caquexia al aumentar el apetito, ganancia y estabilidad en peso, energía y masa corporal, aportados a una dosis promedio de 1 g/día, similar a lo reportado por Barber (26) y Yoshii (27) quienes indican que el uso de ácidos grasos contribuye al anabolismo y la modulación de síntesis de proteínas.
El estudio de Barber (28) realizado en el Reino Unido con 16 pacientes con cáncer de páncreas y caquexia asociada, sugiere que a pesar de los efectos benéficos que puede tener el EPA (2 g/día), el uso de este componente por sí solo no tiene un impacto significativo sobre la progresión de la enfermedad de estos pacientes.
Van der Meij (29), Mocellin (Brazil, 30), Finocchiaro (31) y Gómez (32) en sus estudios acerca del efecto de los suplementos con ácidos grasos (EPA) con una dosis mínima de 600 mg y máxima de 1,5 g/día, en pacientes con cáncer de pulmón y colorrectal respectivamente, concluyeron que el grupo tratado tuvo una disminución en marcadores inflamatorios mejorando así su estado general. A su vez, Senkal (33), en su estudio llevado a cabo en Alemania, con 40 pacientes llegó a concluir que los suplementos con ácidos grasos a 3,7 g/día en pacientes con cáncer gastrointestinal mejoraban la incorporación de los lípidos a los tejidos (hígado 1.3% vs 0,4%, colon 0,8% vs 0,3%), y se asociaba con una mejor modulación inmunológica.
El estudio de Trabal (34), en España, evaluó la tolerabilidad a la quimioterapia en 13 pacientes con cáncer colo-rectal que recibían suplementos con ácidos grasos (6,1 g/día), demostrando que aquellos que recibían los suplementos tenían menos interrupciones en las quimioterapias por la disminución de los efectos adversos (0/6 vs 4/7 en grupo no tratado) y adicionalmente mayor ganancia de peso (aumento de 4.94 Kg vs pérdida de 1.17 Kg); lo anterior medido indirectamente a través encuestas de calidad de vida, con diferencia hasta de 10 puntos en el grupo tratado y haciendo énfasis en el control del dolor y disminución de la fatiga.
El estudio de Murphy (35,36), en Canadá, con 45 pacientes en quimioterapia, concluyó que el suplemento con aceite de pescado (2,5 g EPA+DHA) mejora la respuesta al tratamiento siendo esta de 60% en pacientes suplementados y 25,8 % en controles. El estudio de Pastore (37) en Brasil, evaluó el mismo efecto en pacientes con cáncer de pulmón y gastrointestinal y determinó que administrar 2,2 g al día de EPA en las primeras 72 horas posteriores a quimioterapia durante 4 semanas, no tenía un gran efecto y que al parecer el momento ideal para hacerlo no es antes de la quimioterapia, debido posiblemente a fallas en la adherencia.
A pesar de los estudios que sugieren los efectos benéficos de los suplementos nutricionales con ácidos grasos Omega-3, los estudios de Bruera (38) y Zuidjgeest (39), con 60 y 17 pacientes, sugieren que los suplementos con ácidos grasos tienen poco efecto en el estado nutricional y en la lipólisis de los pacientes con cáncer
Otros estudios evaluaron el efecto de los suplementos con aminoácidos esenciales como arginina, glutamina y el cuerpo cetónico b hidroxi butirato (40). El estudio de May (41), realizado en Estados Unidos con 33 pacientes concluyó que la administración de aminoácidos esenciales Hidroximetilbutirato (3 g/día), L-arginina (14 g/día), L-glutamina (14 g/día) en los pacientes con cáncer aumenta el peso corporal secundario a síntesis de grasa y disminución de proteólisis (aumento promedio de 0,95 Kg comparado con pérdida de 0,26 Kg).
Akutsu et al (42) en un estudio de casos y controles en Japón evaluaron el suplemento con Zn y Se en adición de Fe y Cu a dosis variables en 18 pacientes con cáncer esofágico, obteniendo buenos resultados en la homeostasis nutricional.
Inoue (43) en un estudio de cohortes en Estados Unidos con 2218 pacientes estableció que el uso de la vitamina E se asocia con menor riesgo de muerte por sus propiedades antioxidantes, con un 85% de los supervivientes en el grupo suplementado.
Kazi et al (44) en un estudio transversal en Pakistán, compararon los niveles de elementos de traza y tóxicos (arsénico y cadmio) en pacientes sanos y con cáncer hepático (n=144) antes y después del tratamiento con Se y Zn y concluyeron que el tratamiento es benéfico para la homeostasis metabólica en ambos casos (44).
Las revisiones sistemáticas revisadas acerca del uso de ácidos grasos arrojan resultados similares a los descritos anteriormente, recalcando efectos positivos de los suplementos nutricionales en la ganancia o mantenimiento del peso, se recomendó una dosis de ácidos grasos mayor a 1,5 g/día (45-46).
Los resultados obtenidos sugieren que los suplementos nutricionales tienen un impacto positivo en los pacientes con cáncer caquécticos y en no caquécticos, pues contribuye a mejorar su condición clínica, pronóstico y calidad de vida, haciendo énfasis en estabilidad en el peso e índice de masa corporal, mejoría de gasto energético, aumento del apetito, mejores niveles plasmáticos de proteínas y elementos de traza e incluso mejoría en efectos secundarios de la quimioterapia, dolor y fatiga.
Al analizar cada componente por separado, se observó que los suplementos con ácidos grasos poliinsaturados (EPA y DHA), los cuales son uno de los más utilizados en los estudios, mejoran las reservas energéticas de los pacientes con cáncer, así como su metabolismo evitando la disminución de peso y por lo tanto de masa corporal (18,19). Adicionalmente tienen efectos importantes en reducir el avance de las enfermedades neoplásicas al disminuir los factores proinflamatorios como IL-1 e IL-6 e interferir con la producción del factor potenciador de cadenas ligeras kappa de las células B (NF-kB), promotor de neoplasia (20,29-32,41). Sin embargo, una minoría de estudios no reportaron beneficios significativos de esta conducta, lo que sugiere la necesidad de ampliar la información acerca de la utilidad de los suplementos con ácidos grasos teniendo en cuenta el estadío de la enfermedad y el tipo de cáncer (39,47).
Otros suplementos incluidos en el análisis son los elementos de traza como zinc, selenio hierro, cobre y las vitaminas que actúan como catalizadores de procesos enzimáticos, específicamente el sistema antioxidante, reduciendo de esa manera las lesiones oxidativas de procesos inflamatorios que conducen a carcinogénesis. Múltiples estudios determinaron que estos componentes influyen positivamente en el sistema inmunológico y por lo tanto en la pronta recuperación de los pacientes. Se sustentó que la deficiencia de zinc y selenio está implicada en la patogénesis y progreso de esta enfermedad, y por lo tanto este tratamiento representaría una mejoría del estado general, así como una mayor tolerancia de los efectos adversos asociados al tratamiento de cáncer (11-13,44,48). Adicionalmente, se observó que el uso de hierro y cobre también tiene efectos positivos sobre los pacientes pues ayudan a establecer la homeostasis nutricional, evitando una desnutrición severa; lo anterior abriría campo al uso de micronutrientes desde el momento del diagnóstico de la enfermedad y en lo posible, su suministro simultáneo al tratamiento planteado (42).
Con respecto a vitaminas antioxidantes como la vitamina E y la C, se evidenció un rol importante de los mismos al disminuir la expresión de radicales libres y modular el sistema inmunológico, lo cual podría impactar positivamente el curso de la enfermedad, haría falta la realización de estudios que impliquen un seguimiento a largo plazo para estandarizar esta conducta (15,48).
Por último, se analizaron los beneficios de los aminoácidos esenciales como Hidroximetilbutirato, L-arginina y L-glutamina. Se infiere que estos suplementos promueven la síntesis proteica, aumentando la masa corporal que es lo que pierden esencialmente los pacientes con caquexia (40,42).
De manera general, en los estudios revisados se observó que cada elemento contenido en los suplementos tiene un efecto relevante en la salud de los pacientes con estas condiciones, evidenciándose mejoría en peso corporal, reservas energéticas, reducción de la progresión de la enfermedad, mejoría del sistema inmunológico, recuperación del estado nutricional y tolerancia al tratamiento complejo que requieren las personas con estas enfermedades; sin embargo, cabe menciona que muchas veces las dosis suprafisiológicas de estos suplementos pueden tener efectos contrarios. Dentro de las limitaciones del estudio se encuentra la referencia a múltiples tipos de cáncer, los cuales por sí mismos presentan diferencias significativas en el tratamiento y el pronóstico de los pacientes.
Cabe resaltar que la variabilidad en los resultados obtenidos tras el análisis de la información podría atribuirse a las diferentes posologías manejadas en los estudios, además de la diferencia en el tiempo de seguimiento, tamaño de muestra y en la medición de gasto energético y medidas ponderales.
Los resultados observados en esta revisión de la literatura sugieren un beneficio con el uso de suplementos nutricionales como Vitamina C y E, elementos traza (Cu, Zn, Se, Fe), aminoácidos esenciales y ácidos grasos poliinsaturados como modificadores de la morbimortalidad en pacientes con caquexia secundaria a cáncer. Sin embargo, no se tiene suficiente información para definir en qué momento de la enfermedad deben admnistrarse. Estos suplementos no sólo ayudan en los aspectos nutricionales, sino que además influyen positivamente en la calidad de vida, se asocian con menor cantidad y severidad de efectos adversos en el tratamiento, específicamente quimioterapia y al parecer podrían retrasar la progresión de la enfermedad.
Este estudio fue patrocinado por Lafrancol SAS.
Recibido: 14-07-2017
Aceptado: 11-09-2017