Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile
La obesidad materna (OM) es un factor de riesgo independiente para complicaciones maternas, fetales y postnatales. La evidencia reciente ha sugerido la programación intrauterina de obesidad, resistencia a la insulina (RI) y un mayor riesgo de mortalidad por enfermedades cardiovasculares (ECV) en la descendencia de los embarazos con OM. Sin embargo, el vínculo entre OM y el desarrollo de RI no está completamente aclarado. La respuesta celular denominada estrés del retículo endoplasmático (RE) ha sido implicada en la aparición de RI en diversos modelos de obesidad. Así, este mecanismo podría participar en la programación de RI en los hijos de mujeres embarazadas con OM y podría utilizarse como blanco de potenciales intervenciones. Con el objetivo de evaluar la evidencia disponible acerca de la programación fetal en OM, se revisó la literatura en inglés y español en las bases de datos Medline, EMBASE, CINAHL y LILACS, incluyendo estudios en humanos y en animales. Con el objetivo de evaluar las alteraciones precoces de la respuesta a insulina en la descendencia de embarazos con obesidad materna y el potencial rol del estrés del RE, se utilizó un modelo celular de endotelio humano y un modelo animal. Se obtuvo cordones umbilicales humanos obtenidos de la Unidad de Maternidad del Hospital Clínico de la Red de Salud UC-Christus. Se determinó los niveles de proteínas relevantes para la señalización intracelular de insulina (receptor de insulina, IRS-1, Akt, MAPK, eNOS) y de la vía de estrés del RE (PERK, eIF2?, ATF6, IRE-1?) mediante western blot o inmunofluorescencia, en células endoteliales humanas de vena umbilical (HUVEC), aisladas a partir de cordones umbilicales de embarazos normales o con OM, en ausencia o presencia de insulina (1 nM, 30 min) o de ácido tauro-ursodeoxicólico (TUDCA, chaperona química). Usando miografía de alambre se evaluó el efecto vascular de insulina sobre anillos de vena umbilical en las mismas condiciones. Se midió la disponibilidad de óxido nítrico (NO) usando sonda fluorescente diamino-fluoresceína (DAF). Adicionalmente, hemos desarrollado un modelo de OM en ratones de laboratorio, mediante la exposición materna a una dieta rica en grasas. En este modelo evaluamos la presencia de marcadores hepáticos de daño tisular dependiente de la dieta materna, tanto en el feto como a los 90 y 120 días postnatales, momento en el que además se determinó la tolerancia a la glucosa en la descendencia. Se obtuvo el consentimiento informado y la aprobación del Comité Ético Institucional. La revisión de la literatura muestra que la OM se asocia con el desarrollo de un mayor riesgo cardiovascular en la descendencia. En uno de los estudios más relevantes se ha evidenciado que la mortalidad por ECV es mayor en los hijos de mujeres con OM. La explicación de este hallazgo podría incluir la descripción de una mayor probabilidad de desarrollar obesidad, resistencia a la insulina y disfunción vascular, alteraciones que se han observado en la descendencia de embarazos con OM tanto en humanos como en modelos animales. En nuestro laboratorio hemos encontrado que la OM se asoció con una reducción en la respuesta vascular a la insulina en anillos de vena umbilical humana. Esta alteración precoz en la etapa neonatal fue paralela a una inhibición de la vía celular de respuesta a insulina en el endotelio de la vena umbilical, observándose una menor activación de la enzima productora de NO en condiciones de OM. Experimentos paralelos demostraron la activación de la vía de estrés del RE. Sin embargo, aunque el uso de un inhibidor del estrés del RE es capaz de restaurar la señalización de insulina, no es posible recuperar la funcionalidad vascular de esta hormona en el modelo de vena umbilical. En el modelo animal observamos que la OM se asoció a la presencia de un depósito hepático aumentado de lípidos y glicógeno, además de algunos marcadores de estrés del RE y una intolerancia a la glucosa en los machos evaluados a los 120 días postnatales. En resumen, existe evidencia que relaciona la OM con la programación fetal de obesidad, RI y un mayor riesgo cardiovascular.Nuestros resultados apoyan el posible desarrollo de RI en la descendencia de embarazos con OM, tanto en humanos como en un modelo animal. Asimismo, nuestros hallazgos sugieren un papel del estrés del RE como un mecanismo de daño importante que podría ser utilizado como blanco terapéutico prenatal y/o postnatal. El diseño de potenciales intervenciones para manejar el exceso de peso materno debieran incluir la visión del efecto a largo plazo sobre la salud de la descendencia. Palabras clave: Obesidad materna, programación fetal, resistencia a la insulina, estrés del retículo endoplasmático, endotelio. Financiamiento: FONDECYT (1121145,1110977,1090594,1150377).