Entendiendo los factores que determinan el desarrollo de la obesidad

Introducción/Objetivos: La obesidad común se considera una enfermedad compleja y multifactorial, puesto que es el resultado de la interacción entre factores genéticos, conductuales y ambientales que pueden influir en la respuesta individual a la dieta y la actividad física. La obesidad tiende a agregarse en familias, su forma de herencia no corresponde a los patrones conocidos, y es altamente dependiente de factores ambientales. Numerosos estudios han demostrado que la predisposición a la obesidad, y sus condiciones asociadas, son más parecidas entre individuos genéticamente relacionados que en aquéllos no relacionados. Los fenotipos asociados a la obesidad tienen una heredabilidad aditiva (h2) significativa, siendo este parámetro la proporción de la variabilidad de un rasgo que es atribuible a factores genéticos. En el caso del índice de masa corporal (IMC) la h2 tiene valores de 40 a 70% en distintos estudios de agregación familiar o de gemelos. Sin embargo, las alteraciones o cambios genéticos asociados a la obesidad descritos hasta ahora solo explican hasta el 20% de la heredabilidad del IMC. Por lo que los objetivos de esta presentación dentro del Simposio titulado “Entendiendo los factores que determinan el desarrollo de la obesidad” son: 1) Describir los distintos abordajes metodológicos en los estudios de asociación genética; 2) Describir los principales determinantes genéticos de la obesidad; 3) Exponer las posibles causas y soluciones del problema de la heredabilidad perdida; 4) Describir los principales resultados de trabajos propios realizados en niños. Desarrollo: Una vez demostrado el factor genético en la enfermedad, hay que identificar dónde están los genes de interés. Para abordar este objetivo existen dos principales metodologías que permiten el mapeo de las variantes genéticas que influencian el riesgo de enfermedad, son los estudios de ligamiento o linkage y los estudios de asociación que pueden ser de amplio espectro o de todo el genoma, conocidos como GWAs (del inglés, Genome Wide Association Studies), y otros de menor escala con genes candidatos. Los estudios de GWA utilizan cientos de miles de variantes de un solo nucleótido (SNPs) y han revolucionando las posibilidades de identificar la influencia genética en las enfermedades comunes. Se realizan generalmente en tres fases: 1) se genotipifican individualmente entre 500.000 y 1000.000 SNPs en cientos de miles de individuos, 2) se validan los SNPs que demuestran ser más significativos (decenas a miles de SNPs) por genotipificado en nuevas cohortes y por último 3) se realiza el mapeo fino de los SNPs adyacentes a los SNPs validados. Esta técnica permite un screening extenso y de alta densidad del genoma completo en busca de sitios de significativa asociación con el fenotipo estudiado. De esta manera en el año 2007 se públicaron los primeros GWAS de obesidad, identificando varios alelos de riesgo en genes como son el FTO, MCR4, TMEM, SEC16B, KCTD15, NEGR1, SHB1, entre otros y hasta un total de 41 en varias oleadas de estudios. Recientemente, en el año 2015, se han descrito 56 locus nuevos asociados al IMC en un metanálisis realizado en población europea. Sin embargo, estas variantes genéticas solo consiguen explicar entre 10 y 20% de la heredabilidad descrita en la obesidad (hasta 70% antes comentado). Es por este motivo, desde el año 2012 se habla del problema de la heredabilidad perdida (missing heretability). Entre las razones que se mencionan se encuentra la incapacidad de encontrar variantes genéticas raras no incluidas en estos tipos de estudios, el posible efecto múltiple de variantes genéticas, el amplio rango de edad en los estudios o el posible error de definición fenotípica de la obesidad hasta ahora solo expresada como IMC, sin tener en cuenta otros fenotipos como la circunferencia de cintura o la presencia de personas obesas metabólicamente sanas. Lo que lleva a contemplar posibles soluciones, como estudios realizados en niños, estudios de variantes genéticas raras u otras formas estructurales (número de copias, deleciones o inserciones), el desarrollo de nuevas tecnologías de análisis del efecto genético adicional o de las interacciones gen-ambiente, así como el desarrollo de estudios funcionales de SNPs: miRNAs, lncRNAs, etc. Según esto, los estudios de asociación realizados en niños podrían ser un buen abordaje metodológico, dada la mayor influencia genética en el desarrollo de la obesidad demostrada a edades pediátricas. En este sentido, en nuestro grupo de investigación hemos descrito nuevos alelos asociados a la obesidad infantil en genes como HSD11B1, MAP3K4, NPY, CAT y PON1, entre otros. Conclusiones: Hoy en día los estudios genéticos solo explican alrededor de un 10% del 70% atribuido a la herencia del IMC. Los estudios de asociación de genes candidatos en niños son una buena estrategia para validar resultados de GWAs y encontrar nuevas variantes tanto de riesgo como protectoras.