Nutrición y procesos inflamatorios

Introducción: Para ser eficaces como primera línea defensiva frente a las infecciones, los mecanismos de la inmunidad innata deben ser capaces de reconocer estructuras compartidas por grandes grupos de microorganismos. La expresión de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP, pathogen- associated molecular patterns) designa estructuras microbianas comunes a muchos microorganismos. Ejemplos de PAMP son el peptidoglucano de la pared celular de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas y el lipopolisacárido (LPS) de la pared de bacterias Gram-negativas. Los receptores que reconocen PAMPse conocen con las siglas PRR (pattern recognition receptors). Hay PRR solubles, que son proteínas plasmáticas; otros se ubican en la superficie de células implicadas en la inmunidad, como monocitos y macrófagos, células dendríticas, mastocitos e incluso algunas células epiteliales (células de la mucosa intestinal). El sistema inmunitario intestinal desempeña una tarea adicional con respecto a otras mucosas, ya que tiene que distinguir no sólo entre lo propio y lo no propio, sino también entre antígenos extraños peligrosos y antígenos alimentarios, a los cuales está constantemente expuesto. El sistema inmunitario localizado en el intestino es capaz de generar una rápida y poderosa defensa frente a microorganismos invasores, pero también de generar respuestas supresoras específicas frente a material antigénico no invasivo para evitar reacciones potencialmente dañinas frente a estos antígenos. El mecanismo que asegura este delicado balance no se conoce con exactitud, pero involucra, al menos en parte, la selección cuidadosa de poblaciones linfocitarias apropiadas y la expresión ordenada de citoquinas. Desarrollo: La falta de respuesta frente a antígenos inocuos en el intestino se debe a la inducción de un estado de hipo-sensibilidad inmunológica, que se conoce como tolerancia oral, y éste puede ser el mecanismo homeostático que previene el desarrollo de ciertos tipos de trastornos a nivel intestinal, tales como enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn o enfermedad atópica, en sujetos genéticamente no susceptibles. Cuando las proteínas alimentarias y los productos de bacterias comensales son capturados por células dendríticas, en ausencia de inflamación, algunos factores tales como la prostaglandina E2 (PGE2), producida por células mesenquimales y macrófagos, y el factor de transformación β (TGF-β), producido por células epiteliales, promueven la maduración parcial de células dendríticas. Estas presentan el antígeno a células T CD4+, y éstas se diferencian hacia células T reguladoras que producen fundamentalmente IL-10 y células Th3 que producen TGF-β. Las consecuencias inmunológicas de este proceso son la estimulación de la producción local de IgA, tolerancia sistémica y homeostasis inmunológica local. Se han identificado algunos de los factores responsables del acondicionamiento de las células dendríticas a nivel intestinal y de la decisión posterior entre tolerancia y respuesta inflamatoria en el intestino. Las células dendríticas residentes en el intestino son condicionadas por factores derivados de células epiteliales diferenciándose hacia células CD103+ , y éstas a su vez promueven la diferenciación de un tipo de células T reguladoras FOXP3+ que expresan el factor de transcripción FOXP3 (forkhead box P3:), las cuales migran a los nódulos linfáticos mesentéricos. Esto puede ocurrir tras el contacto con la microbiota comensal o en respuesta a antígenos propios derivados del epitelio intestinal. Un número pequeño de células dendríticas pueden escapar de este proceso de acondicionamiento y promover la diferenciación de otro tipo de células T colaboradoras (Th1 o Th17). Varios estudios han mostrado que los tejidos de las mucosas están repletos de una subpoblación única de células dendríticas que secretan factores tales como TGF-β1 y ácido retinoico, el cual induce la diferenciación de células T reguladoras FOXP3+. La interacción de la microbiota saprofita, preferentemente con el receptor TLR 9, puede contribuir también a explicar el fenómeno de la tolerancia oral a los antígenos. Este receptor se une a regiones del DNA bacteriano ricas en CpG y provoca una inhibición de la cascada proinflamatoria mediada por el factor nuclear κ de los linfocitos B (NF-κB). En estas condiciones las células dendríticas presentan un estado de activación bajo caracterizado por una escasa producción de IL-17 e IL-23 que limita la activación de células T. Estudios recientes de nuestro grupo ha mostrado que algunas bacterias que tienen naturaleza probiótica, asiladas de heces de recién nacidos alimentados exclusivametne al pecho, tales como Lactobacillus paracasei CNCM I-4034 y Bifidobacterium breve CNCM I-4035 y Lactobacillus rhamnosus CNCM I-4036, así como los medios de cultivo libres de esas bacterias son capaces de modular la expresión de genes relacionados con la cascada de los TLR en células dendríticas intestinales. Especialmente algunas cepas son capaces de reprimir parcialmente la expresión de citoquinas proinflamatorias y aumentar la producción de citoquinas antiinflamatorias como IL-10, así como de TGF-β, todo ello con la sobreexpresión asociada del gen TLR9. Conclusiones: La tolerancia antigénica es un mecanismo inmunitario complejo que permite al organismo defenderse frente a numerosos antígenos presentes en alimentos y en bacterias comensales. El proceso de tolerancia está asociado a la expresión diferencial de genes en células dendríticas intestinales, mediado entre otros factores por la interacción con microorganismos comensales y bacterias de naturaleza probiótica. Referencias: Bermudez- Brito M, Plaza-Diaz J, Muñoz-Quezada S, Gómez-Llorente C, Gil A. Probiotic mechanisms of action. Ann Nutr Metab 2012; 61: 160-174. Bermúdez-Brito M, Muñoz-Quezada S, Gómez-Llorente C, Matencio E, Bernal MJ, Romero F, Gil A. Cell-free culture supernantant of Bifidobacterium breve CNCM I-4035 decreases pro-inflammatory cytokines in human dendritic cells challenged with Salmonella typhi though TLR Activation. PLOS One 2013; 8:e59370; 1-8. Bermudez- Brito M, Muñoz-Quezada S, Gómez-Llorente C, Matencio E, Romero F, Gil A. Lactobacillus paracasei CNCM I-4034 and its culture supernatant modulate Salmonella-induced inflammation in a novel transwell co-culture of human intestinal- like dendritic and Caco-2 cells. BMC Microbiology 2015 15:79 Published online first on April 1st, 2015 as doi:10.1186/s12866-015-0408-6. Rueda R, Gil A. Nutrición e inmunidad. En Gil A (ed): Tratado de Nutrición VolI. Ed. Médica Panamericana, Madrid 2010.